Oxydation du cholestérol : le casse tête se complète

La théorie que le LDL-C s’accumule derrière l’endothélium d’une artère semble faire l’unanimité (enfin, pas tout à fait…) au niveau des chercheurs en nutrition et en médecine.

Il y a pourtant certaines études qui nous permettent de se poser des questions. D’une part, comment expliquer ces différents papiers (un, deux, trois, quatre, cinq) qui n’ont trouvé aucune relation, lors d’autopsie, entre le taux de cholestérol sanguin et le niveau d’athérosclérose?

Ensuite, comment expliquer que certaines études, en utilisant les oméga-3, réduisent le risque de mortalité par maladies cardiovasculaires malgré une augmentation du niveau de LDL-C?

Comment expliquer que dans la Women Health Study, 46% des premiers infarctus sont survenus chez des femmes possédant un taux de LDL-C ’’sécuritaire’’ selon les normes de la National Cholesterol Education Program.

Finalement, que dire des résultats de cette étude, qui montrent clairement qu’il n’y a aucun lien entre le cholestérol total et l’incidence de myopathie chez plusieurs populations?

Clairement, il y a d’autres facteurs à l’œuvre.

C’est vers la fin des années 1970 qu’une pièce majeure du casse-tête à finalement été découverte : le rôle de l’oxydation du cholestérol dans l’apparition de l’athérosclérose.

Lorsqu’il y un dommage à l’artère causé par plusieurs facteur, dont l’oxydation du cholestérol lui-même, des monocytes commencent à se glisser dans la lésion et un processus inflammatoire s’entame. L’oxidation du LDL-C stimule l’expression génétique de ces monocytes qui deviennent éventuellement des macrophages et ultimement des cellules spumeuses. Ces macrophages absorbent de plus en plus de cholestérol oxydé – mais ils le font par des récepteurs ‘’scavenger’’ (CD36 et SR-A) et non pas par les récepteur régulier du LDL-C. Chez de souris qui ont autant de LDL-C mais dont les macrophages n’ont pas ces récepteurs, il y a 70% moins d’athérosclérose. Il y a un boucle ‘’rétro-action’’ au niveau du métabolisme du cholestérol qui empêchent le LDL-C d’être absorbé par ses propres récepteurs. C’est pourquoi il est impossible que des molécules de LDL-C s’accumulent dans les cellules spumeuses. Toutefois, les récepteurs ‘’scavenger’’ n’ont aucune boucle rétroactive et l’accumulation des molécules de LDL-C oxydées peut se faire à virtuellement à l’infini.

L’oxydation du LDL-C exacerbe le mécanisme inflammatoire déjà en place et y  attire d’autres cellules, comme des lymphocytes T qui tentent de combattre l’inflammation. Il augmente également les processus où les lymphocytes T, les cellules spumeuses, les cellules musculaires lisses et les cellules endothéliales diminue la production de collagène et en augmente la dégradation, conduisant finalement à la rupture de la plaque fibreuse.

L’oxydation du LDL-C diminue la production d’oxyde nitrique, un gaz qui protège les LDL-C de l’oxydation, qui augmente la circulation sanguine, qui diminue l’adhésion des monocytes sur l’endothélium et qui diminue la coagulation sanguine.

Dans une étude comparant la prédiction des maladies cardiovasculaires par l’oxydation  du cholestérol versus les marqueurs de risque traditionnelles (cholestérol total, HDL-C, triglycéride, diabète, fumeur, tension artérielle,) l’oxydation du LDL-C prédisait à 82% alors que les marqueurs traditionnels prédisaient à 49%.

Dans cette étude, les patients avec un haut taux de LDL-C oxydé avaient 4.25 plus de chance de souffrir d’une crise cardiaque que ceux avec un bas taux de LDL-C oxydé.

Chez des patients avec le syndrome métabolique, plus le cholestérol est oxydé, plus il y a de risque de maladie cardiovasculaire.

Dans cette étude, chez des Belges âgés, l’oxydation du cholestérol était fortement corrélée avec les myopathies et il n’y avait aucun lien entre le taux de LDL-C sanguin et l’oxydation du LDL-C.

Chez des Japonais subissant une ablation de la plaque par chirurgie, le niveau de LDL-C oxydé était fortement corrélé avec l’avancement des plaques et aussi avec la susceptibilité des plaques de se rupturer. Il n’y avait, encore une fois, aucun lien entre l’oxydation du LDL-C et le nombre de LDL-C total.

Alors que l’hypothèse du LDL-C laisse beaucoup d’observations contradictoires sans réponse, l’hypothèse de l’oxydation du LDL-C permet de répondre à la plupart de ces observations. L’oxydation du LDL-C est clairement impliquée dans tous les stades du développement de l’athérosclérose, ce qui n’est pas le cas du LDL-C.

Évidemment, il n’est probablement pas avantageux d’avoir un haut taux de LDL-C en circulation puisque plus il en circule, plus il doit attendre avant d’être utilisé par les récepteurs et plus il a de chance d’être oxydé. Il est toutefois très important de pouvoir faire la distinction. Le cholestérol oxydé est transporté par des Lipoprotéines(a). Il est clair que cette mesure devrait faire partie de toute investigation médicale.  Cela a également d’autres implications particulières : le LDL-C se sous divise en plusieurs fractions, dont certains sont beaucoup plus à risque d’oxydation que d’autres. Ce que nous mangeons à un rôle primordial sur la sous-division du cholestérol et sur sa tendance à s’oxyder.

Mais ça, c’est pour la prochaine fois!

Quel lien y’a-t-il entre le cholestérol, les lipides et… des lapins?

Depuis environ 40 ans, l’athérosclérose est définit comme une accumulation de lipides (saturés) à l’intérieur des artères jusqu’à son obstruction plus ou moins complète. Lorsque le sang n’arrive plus à passer, l’angine de poitrine et ultimement, une crise de cœur s’ensuivent. C’est la version populaire de l’athérosclérose. Elle est complètement fausse. Le cholestérol et les gras saturés ne s'accumulent pas dans la lumière d’une artère.

Cette théorie à toujours été contesté par les cardiologues sérieux qui savent très bien que l’athérosclérose survient entre différentes couches de l’artère, derrière l’endothélium pour être plus précis, et que le cholestérol y est en fait absorbé par des macrophages. La théorie des lipides stipule que lorsque le taux de cholestérol sanguin augmente, il pénètre à l’intérieur de l’endothélium et s’y coince. Les macrophages circulant dans le sang entre alors également à l’intérieur de l’endothélium et absorbe le cholestérol qui s’y trouve. Cette accumulation de macrophage tue des cellules locales, conduisant à une calcification de la lésion et à un cap fibreux composé de collagène qui recouvre la lésion. Lorsque le cap se rupture, les caillots sanguins libérés (thrombose) se coincent au niveau de la lésion, elle obstrue le passage du sang et une crise cardiaque s’ensuit. En voici une illustration.

Cette théorie est déjà beaucoup plus près de la réalité, versus la version populaire décrite plus haut, mais il y a encore d’importantes modifications à lui apporter. Ce sera l’objet de communications futures. Pour l’instant, j’aimerais regarder comment nous en sommes venu à croire que le cholestérol s’accumule dans la lumière de l’artère.

Deux personnages ont joué un rôle considérable dans notre histoire : Ignatowski et Nikolai Anitschov.

En 1909, Ignatowski a produit de l’athérosclérose chez des lapins en leur donnant une diète de viande, œufs et de lait.

En 1913, Anitschov et un de ses collègues ont reprit les résultats d’Ignatowski et ont isolé différents facteurs pour finalement induire l’athérosclérose chez les lapins en leur donnant du cholestérol pure dissolu dans de l’huile de tournesol. L’athérosclérose développée chez les lapins était particulièrement semblable à celle trouvée chez l’homme. La lésion possédait un corps graisseux riche en cholestérol calcifié et était recouverte d’un cap fibreux.

À la différence de l’homme, par contre, le lapin accumulait du cholestérol à des endroits plutôt étranges : au niveau des yeux, au niveau des organes vitaux et directement dans les artères, ce qui ne se produit jamais chez l'être humain (à l'exception des cas d'hypercholestérolémie familiale très sévères). Ce sont à partir de ces expériences que l'idée que le cholestérol s'accumule directement dans les artères et les obstrue est née.

Un fait intéressant est que dans le cas des lapins, la plaque d’athérosclérose ne se rupturait  jamais.  À ce jour, nous savons qu’un des facteurs déterminant de la rupture ou non de la plaque est la balance entre la dégradation et la synthèse du collagène. Pour synthétiser du collagène, la vitamine C est requise. Les lapins produisent eux-mêmes leur vitamine C, ce qui n’est pas le cas de l’Homme. Est-ce que le manque de vitamine C pourrait être un facteur d’importance dans la fatalité de l’athérosclérose?

Anitschov lui-même n’accusait pas le cholestérol d’être la cause de l’athérosclérose. Il considérait toutefois que le cholestérol était nécessaire pour que la pathologie se développe. Anitschov n’était jamais venu à la conclusion que le cholestérol alimentaire causait l’athérosclérose. En fait, comme il l’écrivait lui-même :

Chez les humains, les conditions d’athérosclérose sont différentes. Il est certains que des doses aussi importantes de cholestérol ne sont pas ingérée avec la nourriture ordinaire. Chez les patients humains, nous avons probablement à faire face à un dérèglement du métabolisme du cholestérol, qui peut conduire à l’athérosclérose même si l’hypercholestérolémie est moins prononcée, en autant que cela est de longue durée et associé avec d’autres facteurs de lésion.

Il faut avouer que de provoquer l’athérosclérose chez des lapins herbivores en leur donnant une diète de carnivore semble suspect. Mais ce ne semble pas être un point important parce que chez toutes les autres espèces, carnivores ou pas, lorsque l’on augmente de façon considérable le taux de cholestérol sanguin, l’athérosclérose finit par se manifester.

Il semble donc y avoir un lien entre l’hypercholestérolémie, mais le lien n’est pas clair. Est-ce que c’est vraiment l’hypercholestérolémie qui cause l’athérosclérose, la forte concentration du cholestérol dans le sang, ou est-ce qu’il  a un autre mécanisme parallèle à l’œuvre ?

Ce sera le sujet de ma prochaine communication.